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    Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid beschrieben.
    公开号:DE102004026102A1
    申请号:DE200410026102
    申请日:2004-05-25
    公开日:2005-12-29
    发明作者:Jan Dr. Hübner；Orlin Dr. Petrov；Johannes Dr. Platzek
    申请人:Bayer Pharma AG；
    IPC主号:C07C209-22
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand,das heißtein neues Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid.
    [0002] DieVerwendung von Kontrastmitteln zur Darstellung des Intravasalraumes(Blood pool imaging) ist einer der bedeutenden Anwendungen in derMRI-Angiographie.Hierbei hat sich besonders eine Verbindung bewährt, das sogenannte MS-325(US-6,676,929 und WO 96/23526) das bereits die Phase III der klinischenPrüfungerfolgreich hinter sich bringen konnte und zur Zulassung bei derFDA eingereicht wurde. Die Synthese von MS-325 ist in SyntheticCommunications, 26(13), 2511-2522 (1996) und Synthetic Communications, 29(14),2377-2391 (1999) beschrieben.
    [0003] ImRahmen der Entwicklung dieser Verbindung entstand der Wunsch größere Substanzmengenzu liefern. Da die Substanz am Menschen appliziert wird, müssen strikteAnforderungen an die Reinheit des Endproduktes, sowie an die Zwischenproduktegestellt werden. Aufgrund der zu erwartenden großen Anwendungspalette, sollteein derartig hochwertiges Produkt auch in zu vertretendem (preislichen)Aufwand herstellbar sein. Es besteht daher der Wunsch eine möglichst ökonomischgünstigeSynthese in Händenzu haben. Ein sehr wichtiges Zwischenprodukt der Synthese von MS-325ist das 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, Trihydrochlorid.(I)
    [0004] Nebender in US-6,676,929 und WO 96/23526 beschriebenen Synthese sind2 Synthese-Wege im Detail beschrieben: 1. Weg(Synthetic Communications, 26(13), 2511-2522 (1996))
    [0005] Umgrößere MengenMS-325 herzustellen, (d. h. Herstellung von mehreren tausend KilogrammProdukt nach Markteinführung)besteht ein hoher Bedarf eine möglichstkostenökonomischeSynthese fürdas 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan,Trihydrochlorid, (I) zu entwickeln.
    [0006] Dasvorliegende Verfahren erfülltdie gestellten Anforderungen in hohem Maße.
    [0007] DieVerbindung der Formel I wird
    [0008] DieAbspaltung erfolgt nach dem dem Fachmann bekannten Methoden derSchutzgruppen-Abspaltung fürAmine und anschließende Überführung indie Hydrochloride. Die Abspaltung der Z- und Boc-Gruppe ist in T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons N.Y., 1981und in P.J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart,1994 beschrieben.
    [0009] ImFalle der BOC-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der BOC-Gruppedurch Behandlung mit aqu. Salzsäure(5 % bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt20–80°C. Das Trihydrochlorid kanndurch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol,n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungendieser Alkohole mit THF, Methy-tertbutylmethyletheroder Aceton ausgefälltund in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hates sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vorZugabe des organischen Lösungsmittelseinzuengen.
    [0010] ImFalle der Z-Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung der Z-Gruppe durchBehandlung mit aqu. Salzsäure(10 % bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt60–100°C oder durchkatalytische Hydrierung an Pd/C in wässriger Lösung. Es können auch Mischungen von Wassermit Ethanol, Methanol oder THF gegebenenfalls unter Zugabe von aqu.Salzsäurezur Hydrierung eingesetzt werden. Die Hydrierung erfolgt bei 10–60°C, bevorzugtbei Raumtemperatur, bei Drückenvon 2–10bar. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das produkthaltigeFiltrat aufgearbeitet.
    [0011] DasTrihydrochlorid (I) kann durch Zugabe eines Alkohols, wie z. B.Ethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol bzw. Mischungendieser Alkohole bevorzugt eine Ethanol/Butanol-Mischung, bzw. Mischungendieser Alkohole mit THF, Methy-tertbutylmethylether oder Acetonausgefälltund in kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hates sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung (auch nachder Hydrierung) vor Zugabe des organischen Lösungsmittels einzuengen.
    [0012] DasTrihydrochlorid (I) wird im Vakuum getrocknet (T = 25–50 °C/6–48 h) unddann als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    [0013] Natürlich können auchdurch Verwendung von HBr anstelle von HCl die Hydrobromide bzw.mit Schwefelsäuredie Sulfate bzw. Hydrosulfate usw. hergestellt werden.
    [0014] Verbindungender Formel IIa und IIb werden aus Verbindungen der allgemeinen FormelIIIa und IIIb
    [0015] Evans,R.J.D. et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1974; 552-556.
    [0016] DieAbspaltung der THP-Gruppe erfolgt in der Weise, daß man dieVerbindungen der Formel IIIa und IIIb in einem Alkohol, wie z.B.Ethanol, Methanol, Isopropanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieserAlkohole, bzw. Mischungen dieser Alkohole mit Wasser, THF, Methy-tertbutylmethyletheroder Aceton löstund eine Mineralsäure,wie HCl, Schwefelsäure,Phosphorsäure,bevorzugt jedoch aqu. Salzsäure(10% bis konz. HCl, bevorzugt konz.) zugibt und bei Temperaturenvon 0–80°C, bevorzugt0–50°C rührt. DieReaktionszeit beträgt30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugt 3 bis 6 Stunden. Das Produktfällt während derReaktion aus. Zur Erhöhung derAusbeute kann gegebenenfalls noch abschließend THF, Methy-tertbutylmethyletheroder Aceton zum vollständigenAuskristallisieren hinzugegeben werden.
    [0017] DieDihydrochloride (IIa und IIb) werden im Vakuum getrocknet (T: 25–50 °C/6–48 h) unddann als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    [0018] Verbindungender Formeln IIIa und IIIb werden aus Verbindungen der Formeln IVaund IVb
    [0019] DieUmsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 70 °C, bevorzugt30–60°C. Die Reaktionsdauer beträgt 3 bis12 Stunden, bevorzugt 3–8Stunden. Die Reaktion kann entweder direkt in reinem Diaminoethan, oderunter Zusatz eines Lösungsmittelswie THF, Dioxan, 2-Methyl-THF, Pyridin oder Alkoholen wie Ethanol, Methanol,Isopropanol, Butanol durchgeführtwerden. Es können10 bis 40 mol-Äquivalente,bevorzugt 12 bis 25 mol-ÄquivalenteDiaminoethan bezogen auf IVa bzw. IVb eingesetzt werden.
    [0020] ZurAufarbeitung kann das überschüssige Diaminoethangegebenenfalls im Vakuum abdestilliert oder das Produkt nach Zugabevon Wasser mit geeigneten Lösungsmitteln,wie z.B. THF, Essigester, Butanol, Dichlormethan, 2-Methyl-THF extrahiert werden.
    [0021] DieAlkylierung von Diaminen ist z.B. beschrieben in:
    [0022] Ineinigen Fällenhat es sich als besonders günstigerwiesen, die Verbindung der Formel I aus Verbindungen der FormelIIIa und IIIb durch Abspaltung der THP und N-Schutzgruppe-Gruppein einer Eintopf-Reaktion zu erzeugen. Hierbei erfolgt die Abspaltungbeider Schutzgruppen durch Behandlung mit aqu. Salzsäure (5 %bis konz. HCl), bei Temperaturen von 0 bis 100 °C, bevorzugt 20–95°C. Das Trihydrochloridkann durch Zugabe eines Alkohols, wie z.B. Ethanol, Methanol, Isopropanol,n-Butanol, Isobutanol bzw. Mischungen dieser Alkohole, bzw. Mischungendieser Alkohole mit THF, Methy-tertbutylmethyletheroder Aceton ausgefällt undin kristalliner Form isoliert werden. In manchen Fällen hates sich als vorteilhaft erwiesen, die wässrige Salzsäure-Lösung vorZugabe des organischen Lösungsmittelseinzuengen.
    [0023] Verbindungender Formel IVa und IVb werden nach den dem Fachmann bekannten Methodender Mesylierung bzw. Tosylierung der Alkohole der allgemeinen FormelVa und Vb
    [0024] DieUmsetzung der Alkohole Va bzw. Vb erfolgt mit 1–1,5 equ. Methansulfonsäurechloridbzw. p-Toluolsulfonsäurechloridin aprotischen Lösungsmitteln,wie THF, 2-Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol, bevorzugt THF unterZusatz eines Amins, wie z.B. Triethylamin, Hünigbase oder Pyridin, bevorzugtTriethylamin, bei Temperaturen von –20°C bis +20°C, bevorzugt –5 bis +10°C. Die Reaktionszeitbeträgt1–12 Stunden,bevorzugt 1–3Stunden. Literatur: Fukushi, Hideto; Mabuchi, Hiroshi; Terashita,Zen-ichi; Nishikawa, Kohei; Sugihara, Hirosada; Chem.Pharm.Bull.;42; 3; 1994; 551-559. Higashiura, Kunihiko; Morino, Hiroe; Matsuura, Hirohide; Toyomaki,Yoshio; Ienaga, Kazuharu; J.Chem.Soc.Perkin Trans.1; 1989; 1479-1481. Donner, B. G.; Tetrahedron Lett.; 36; 8; 1995; 1223-1226. Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.; Wages, HeatherE.; McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996; 2511-2522. Journal; Sajiki, Hironao; Ong, Karen Y.; Nadler, Samuel T.;Wages, Heather E.; McMurry, Thomas J.; Synth.Commun.; 26; 13; 1996;2511-2522. Benoist, Eric; Loussouarn, Anthony; Remaud, Patricia; Chatal,Jean-Francois; Gestin, Jean-Francois; Synthesis; 8; 1998; 1113-1118. Die Verbindung IVb mit X = p-Toluolsulfoxy ist literaturbekannt:Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi; Potier, Pierre; TetrahedronLett.; 28; 48; 1987; 6069-6072. Auch die Verbindung Va ist literaturbekannt: Wang, Yi-Fong;Lalonde, James J.; Momongan, Milagros; Bergbreiter, David E.; Wong,Chi-Huey; J.Amer.Chem.Soc.; 110; 21; 1988; 7200-7205.
    [0025] Dieanaloge BOC-Verbindung Vb ist in: Sasaki, N.Andre; Hashimoto, Chiyomi;Potier, Pierre; Tetrahedron Lett.; 28; 48; 1987; 6069-6072 beschrieben
    [0026] Bevorzugtist die Verwendung der Mesylate IVa und IVb.
    [0027] Verbindungender allgemeinen Formel V sind literaturbekannt. Die Vorteile desneuen Verfahrens sind: 1. Höhere Gesamtausbeute gegenüber demStand der Technik (siehe unten) 2. Einfache Verfahrensweise (keine Zwischenreinigung der Vorstufen) 3. Preiswerte Startmaterialien 4. Kristalline Intermediate, die eine Aufreinigung ermöglichen(regulatorisch wichtig) 5. Vermeidung von DIBORAN (Preis/Sicherheit) 6. Vermeidung von Trifluoressigsäure
    [0028] Durchdie vereinfachte Verfahrensweise wird es ermöglicht, Ansätze im multi kg Maßstab bequemund unproblematisch durchzuführen.Die nachfolgenden 2 Schemata dienen der Verdeutlichung des neuenVerfahrens: 1.Z-Verfahren (Zwei-Topf)
    [0029] Obwohldie Eintopfverfahren kürzersind, werden aus regulatorischen Gründen die Zweitopfverfahren bevorzugt,da sie eine zusätzlicheReinigungsmöglichkeitder Intermediate IIa bzw. IIb ermöglichen.
    [0030] DasZ-Verfahren wird bevorzugt benutzt.
    [0031] DieGesamtausbeuten des Z als auch des Boc-Verfahrens sind in beidenFällensignifikant höherals die in der Literatur beschriebenen Verfahren. Die einfache Durchführung dieserVerfahren erlaubt es Ansätze imbis zu 8000 l Maßstab durchzuführen. Außerdem sinddie Herstellungskosten, aufgrund der höheren Gesamtausbeute und dereinfacheren Verfahrensausführungsignifikant reduziert worden.
    [0032] DieSynthese erlaubt es auch den entsprechenden Antipoden bzw. auchdas Racemat von Ziel-Verbindung (I) herzustellen.
    [0033] Dienachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgegenstandes.
    [0034] 500g (1974,2 mmol) (S)-Z-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran(THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mgp-Toluolsulfonsäurezugegeben. Man erwärmt6 Stunden bei 60°C.Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernungvon überschüssigen Dihydropyran).
    [0035] Mansetzt 2000 ml frisches THF und fügt227 g (6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropftman langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen2°C und6°C (Gasentwicklung).Nach beendeter Zugabe rührtman noch 3 Stunden bei 10°Cnach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organischeLösungsmittelim Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei malmit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester.Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampftund das zurückbleibende Öl in 3000ml THF aufgenommen.
    [0036] Mangibt 405 g (4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf –5°C ab. Anschließend tropftman 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperaturzwischen –5°C bis 0°C. Nach beendeterZugabe rührtman eine Stunde bei 0°Cnach.
    [0037] Indie so erhaltene Lösunggibt man zügig1923 g (32 mol) 1,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 gNatriumchlorid zu und rührtkräftigdurch, bis alle Salze gelöstsind. Anschließendgibt man 1000 ml Essigsäureethylesterzu und rührt nochmalskräftigdurch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphaseanschließendzweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/500ml Essigsäurethylesternachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuumeingeengt und das zurückbleibende Öl in 2500ml Methanol gelöst.Man gibt 180 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt zweiStunden bei Raumtemperatur. Anschließend werden 3000 ml Methyltert.-butyletherzugegeben und auf 0°Cabgekühlt(dabei kristallisiert die Titelverbindung vollständig aus). Man filtriert dieKristalle ab und wäscht2 mal mit einer Mischung aus kaltem Methanol/Methyltert.-butylether1:1 nach. Die Kristalle werden 8 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute:544,1 g farblose Kristalle (81 % d. Th. bezogen auf eingesetzten(S)-Z-Serinmethylester)
    [0038] 544,0g (1599 mmol) der Titelverbindung aus Beispiel 1a werden in einerMischung aus 4400 ml Methanol/1100 ml Wasser und 55 ml konz. Salzsäure gelöst und über 8 gHydrierkatalysator Pd/C (10%Pd) bei Raumtemperatur hydriert (6 Bar).Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuumsoweit wie möglichein. Das zurückbleibende Öl wird mit950 ml konz. Salzsäureaufgenommen und bei Raumtemperatur gerührt (dabei setzt bereits Kristallisationein). Anschließendwird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 2500 ml Ethanol/750ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus).Man kühltauf 0°Cab und rührt3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalleab und wäschtsie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach.Anschließendwerden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden). Ausbeute:360,7 g farblose Kristalle (93 % d. Th.) Elementaranalyse:
    [0039] Inanaloger Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben ist, werden die Z-Intermediatein einer Eintopf-Variante in die Zielverbindung überführt.
    [0040] DieSpaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt durch saure Hydrolyse mit HCl
    [0041] Hierzuwird Intermediat IIIa in konz. Salzsäure gelöst und 6 Stunden auf 90°C erwärmt. Mankühlt auf Raumtemperaturab. Anschließendwird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus Ethanol/n-Butanol (3:1)zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus). Man kühlt auf0°C ab undrührt 3Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalleab und wäschtsie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach.Anschließendwerden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden). Ausbeute:farblose Kristalle (91 % d. Th.) Elementaranalyse:
    [0042] Inanaloger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden die Boc-Intermediate in einem Zwei-Topf-Verfahren(mit Zwischen-Isolierung von IIb ) in die Zielverbindung überführt. Elementaranalyse
    [0043] 433g (1974,2 mmol) (S)-Boc-Serinmethylester werden in 2000 ml Tetrahydrofuran(THF) und 199,3 g (2369 mmol) Dihydropyran vorgelegt und 100 mgp-Toluolsulfonsäurezugegeben. Man erwärmt6 Stunden bei 60°C.Nach beendeter Reaktion werden 1000 ml Lösungsmittel abdestilliert (Entfernungvon überschüssigen Dihydropyran).
    [0044] Mansetzt 2000 ml frisches THF und fügt227 g (6,00 mol) Natriumborhydrid zu und kühlt auf 0°C ab. Zu dieser Suspension tropftman langsam 2500 ml Methanol zu und hält die Temperatur zwischen2°C und6°C (Gasentwicklung).Nach beendeter Zugabe rührtman noch 3 Stunden bei 10°Cnach. Man gibt 4000 ml Wasser zu und destilliert das organischeLösungsmittelim Vakuum weitgehend ab. Anschließend extrahiert man zwei malmit jeweils 2000 ml Essigsäureethylester.Die vereinigten Essigesterphasen werden im Vakuum weitgehend eingedampftund das zurückbleibende Öl in 3000ml THF aufgenommen.
    [0045] Mangibt 405 g (4,00 mol) Triethylamin zu und kühlt auf –5°C ab. Anschließend tropftman 248,7 g (2,17 mol) Methansulfonsäurechlorid zu und hält die Temperaturzwischen –5°C bis 0°C. Nach beendeterZugabe rührtman eine Stunde bei 0°Cnach.
    [0046] Indie so erhaltene Lösunggibt man zügig1923 g (32 mol) 1,2-Diaminoethan zu und rührt 5 Stunden bei 50°C. Man setzt6000 ml Wasser, sowie 176 g (4,4 mol) Natriumhydroxid und 200 gNatriumchlorid zu und rührtkräftigdurch, bis alle Salze gelöstsind. Anschließendgibt man 1000 ml Essigsäureethylesterzu und rührt nochmalskräftigdurch. Die organische Phase wird abgetrennt und die Wasserphaseanschließendzweimal mit jeweils einem Gemisch, bestehend aus 500 ml THF/500ml Essigsäurethylesternachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuumeingeengt.
    [0047] Daszurückbleibende Öl wird in1400 ml konz. Salzsäuregelöstund 6 Stunden auf 90°Cerwärmt.Man kühltauf Raumtemperatur ab. Anschließendwird vorsichtig eine Mischung, bestehend aus 3150 ml Ethanol/1050ml n-Butanol zugetropft (dabei kristallisiert das Produkt aus).Man kühltauf 0°Cab und rührt3 Stunden bei dieser Temperatur, filtriert die ausgefallenen Kristalleab und wäschtsie 2 mal mit einem Gemisch aus kaltem Ethanol/n-Butanol = 3:1 nach.Anschließendwerden die Kristalle im Vakuum bei 50°C getrocknet (7 Stunden). Gesamtausbeute:398 g farblose Kristalle (72 % d. Th. Über alle Stufen) Elementaranalyse
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan,Trihydrochlorid (I),
    [2] Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan,Trihydrochlorid (I),
    [3] Verfahren zur Herstellung der Verbindung der FormelI, gemäß Anspruch1
    [4] Verbindung der Formel IIa
    [5] Verbindung der Formel IIb
    [6] Verbindung der Formel IIIa
    [7] Verbindung der Formel IIIb
    [8] Verfahren gemäß Anspruch1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Enantiomeren zuIVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
    [9] Verfahren gemäß Anspruch1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Racematevon IVa und IVb in die Synthesesequenz eingesetzt werden.
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    WO2005115968A1|2005-12-08|
    EP1748977A1|2007-02-07|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2005-12-29| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2007-03-01| 8364| No opposition during term of opposition|
    2007-05-31| 8327| Change in the person/name/address of the patent owner|Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE |
    2008-03-27| 8327| Change in the person/name/address of the patent owner|Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE |
    2012-03-22| R119| Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee|Effective date: 20111201 |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    PCT/EP2005/003365| WO2005115968A1|2004-05-25|2005-03-24|Verfahren zur herstellung von 1-hydroxymethyl-1,3,5-triazapentan, trihydrochlorid|
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